Terbinafina – właściwości, zastosowania i historia leku

Właściwości organoleptyczne Terbinafinum

Sama substancja czynna to biały lub prawie biały, drobnoziarnisty krystaliczny proszek, słabo rozpuszczalny w wodzie, za to bardzo dobrze rozpuszczalny w etanolu i metanolu. Tabletki 250 mg są zazwyczaj białe, okrągłe, obustronnie wypukłe, z linią podziału, bez wyraźnego zapachu i o lekko gorzkim smaku. Formy kremowe są jednolite, białe i posiadają delikatny, charakterystyczny zapach podłoża maściowego.

Status rejestracyjny

• Preparaty doustne (tabletki 250 mg): bezwzględnie posiadają status leku wydawanego z przepisu lekarza (Rp), ze względu na konieczność monitorowania parametrów wątrobowych.
• Preparaty miejscowe (kremy, spraye, żele 1%): w większości opakowań posiadają status leku bez recepty (OTC), przeznaczonego do samodzielnego leczenia infekcji powierzchniowych skóry.

Kiedy warto sięgnąć po terbinafinę?

• Doustnie: w ciężkich, rozległych grzybicach skóry gładkiej, owłosionej skóry głowy oraz w grzybicy paznokci (zarówno dłoni, jak i stóp), wywołanych przez dermatofity, gdy leczenie miejscowe jest nieskuteczne.
• Miejscowo: w infekcjach grzybiczych skóry wywołanych przez dermatofity (np. grzybica stóp – tzw. stopa sportowca, grzybica fałdów skórnych, grzybica skóry gładkiej) oraz w łupieżu pstrym i powierzchniowych kandydozach skóry.

Mechanizm działania

Terbinafina uderza precyzyjnie w metabolizm lipidowy komórki grzyba, wykazując dwukierunkową destrukcję:

• Inhibicja epoksydazy skwalenowej: terbinafina w bardzo niskich stężeniach wybiórczo hamuje enzym – epoksydazę skwalenową, zlokalizowany w błonie komórkowej grzyba. Enzym ten odpowiada za pierwszy etap biosyntezy ergosterolu.
• Niedobór ergosterolu (działanie grzybobójcze/grzybostatyczne): zablokowanie tego szlaku wywołuje krytyczny niedobór ergosterolu, który jest kluczowym składnikiem budulcowym błon komórkowych grzybów. Powoduje to rozszczelnienie i dezintegrację ich struktury komórkowej.
• Toksyczna akumulacja skwalenu: zahamowanie enzymu skutkuje potężnym gromadzeniem się wewnątrzkomórkowego skwalenu w postaci kropel lipidowych. Nadmiar skwalenu działa destrukcyjnie (toksycznie) na komórkę grzyba, prowadząc do jej szybkiej lizy i śmierci (efekt fungicydny).

Jak terbinafina wpływa na organizm

Terbinafina działa jak "tarcza głęboko penetrująca" tkanki zrogowaciałe. Po podaniu doustnym lek szybko wchłania się do krwiobiegu, ale zamiast krążyć w osoczu, błyskawicznie "ucieka" do tkanek bogatych w lipidy i keratynę. Wbudowuje się w nowo rosnącą płytkę paznokcia i warstwę rogową skóry, osiągając tam stężenia wielokrotnie przekraczające minimalne stężenie hamujące (MIC) dla grzybów. Co kluczowe, lek pozostaje w tych strukturach (np. w paznokciach) przez wiele tygodni po zakończeniu kuracji, gwarantując ciągłość leczenia i zapobiegając nawrotom.

Działanie terbinafiny

• Ośrodkowe: brak. Lek nie wpływa na ośrodkowy układ nerwowy i nie przenika znacząco przez barierę krew-mózg.
• Obwodowe (Tkankowe): wyjątkowo silne i celowane działanie przeciwgrzybicze w obrębie skóry, włosów i paznokci. Podana doustnie nie działa skutecznie na układowe (głębokie) grzybice narządów wewnętrznych.
• Wydzielnicze: lek intensywnie wydziela się z łojem, dzięki czemu osiąga wysokie stężenia w mieszkach włosowych i w obszarach skóry bogatych w gruczoły łojowe w ciągu zaledwie kilku dni od rozpoczęcia terapii.

Charakter stosowania i wskazania szczególne

Terapia doustna terbinafiną ma charakter krótko- lub średniookresowy (grzybica stóp: 2–6 tygodni, grzybica paznokci dłoni: 6 tygodni, grzybica paznokci stóp: zazwyczaj 12 tygodni). Z uwagi na specyfikę wzrostu paznokcia, ostateczny efekt wizualny wyleczenia obserwuje się dopiero kilka miesięcy po zakończeniu kuracji farmakologicznej (gdy odrośnie zdrowy paznokieć). 

Ważne: Podczas leczenia tabletkami bezwzględnie zakazane jest spożywanie alkoholu z uwagi na obciążenie wątroby.

Jak prawidłowo stosować – zalecane dawki i sposoby podania

• Tabletki (doustnie): dorośli: 250 mg raz na dobę (1 tabletka). Przyjmować o stałej porze, niezależnie od posiłków. Tabletki należy popić szklanką wody.
• Krem / Żel / Aerozol (miejscowo): stosować raz lub dwa razy na dobę. Przed aplikacją należy dokładnie oczyścić i osuszyć chorobowo zmienioną skórę. Krem należy nałożyć cienką warstwą na miejsca chorobowe oraz wokół nich, lekko wcierając.

Kiedy nie należy stosować terbinafiny?

• Nadwrażliwość na terbinafinę lub jakikolwiek składnik pomocniczy preparatu.
• Przewlekła lub ostra czynna choroba wątroby (dla formy doustnej).
• Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min).
• Okres karmienia piersią.
• Wiek poniżej 2 roku życia (ze względu na brak odpowiednich danych dla tej grupy wiekowej).

Przeciwwskazania i ryzyka

Ważne środki ostrożności

Przed rozpoczęciem terapii doustnej (tabletki) oraz okresowo w trakcie jej trwania (szczególnie po 4–6 tygodniach) zaleca się bezwzględne wykonanie laboratoryjnych testów czynnościowych wątroby (ALT, AST). Pacjent powinien zostać poinformowany, że w przypadku wystąpienia objawów takich jak: niewyjaśnione nudności, brak apetytu, zmęczenie, ciemny mocz, jasny stolec lub zażółcenie twardówek oczu, musi natychmiast przerwać przyjmowanie leku i zgłosić się do lekarza.

Wpływ na działanie innych leków – przegląd interakcji

Terbinafina podawana ogólnoustrojowo jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2D6.

• Leki metabolizowane przez CYP2D6: hamuje metabolizm i podwyższa stężenie we krwi leków takich jak: trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. amitryptylina), selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), beta-blokery (np. metoprolol) oraz inhibitory MAO typu B.
• Rifampicyna: silny induktor enzymów – przyspiesza metabolizm terbinafiny i obniża jej stężenie w osoczu o ok. 100% (może wymagać dostosowania dawki).
• Cymetydyna: hamuje metabolizm terbinafiny, podnosząc jej stężenie w osoczu o ok. 50%.

Wpływ jedzenia

Przyjmowanie terbinafiny w postaci tabletek wraz z pokarmem wykazuje umiarkowany wpływ na jej farmakokinetykę – może nieznacznie zwiększyć biodostępność leku (o około 20%), co nie wymaga jednak modyfikacji dawkowania. Lek można bezpiecznie przyjmować przed, w trakcie lub po posiłku.

Bezpieczeństwo stosowania podczas kierowania pojazdami

Terbinafina nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi maszyn. W bardzo rzadkich przypadkach, gdy u pacjenta wystąpią zawroty głowy jako działanie niepożądane, należy powstrzymać się od prowadzenia auta.

Bezpieczeństwo stosowania w trakcie ciąży i karmienia

• Ciąża: badania na zwierzętach nie wykazały działania toksycznego na płód ani niepożądanego wpływu na płodność. Ponieważ doświadczenia kliniczne u ludzi są minimalne, nie należy stosować tabletek w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko. Formy miejscowe (kremy) u ciężarnych dopuszcza się wyłącznie po konsultacji lekarskiej.
• Karmienie piersią: bezwzględnie przeciwwskazane przy terapii doustnej. Kobiety przyjmujące tabletki nie mogą karmić piersią. Przy stosowaniu miejscowym (krem) ryzyko przenikania do mleka jest znikome, jednak nie wolno stosować kremu na skórę piersi.

Możliwe działania niepożądane

• Bardzo częste i częste: objawy żołądkowo-jelitowe (uczucie pełności, wzdęcia, utrata apetytu, nudności, łagodny ból brzucha, biegunka), niegroźne reakcje skórne (wysypka, pokrzywka), bóle mięśni i stawów.
• Częste zjawisko szczególne: zaburzenia smaku (ageuzja lub dysgeuzja), włącznie z całkowitą utratą smaku, które rozwijają się w ciągu kilku tygodni od rozpoczęcia leczenia i zazwyczaj ustępują w ciągu kilku tygodni po odstawieniu leku.
• Rzadkie i bardzo rzadkie: ciężkie reakcje hepatotoksyczne (niewydolność wątroby), ciężkie reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka), zaburzenia hematologiczne (neutropenia, agranulocytoza).

Możliwe skutki przedawkowania

Przypadki przedawkowania są niezwykle rzadkie. Przyjęcie dawek rzędu do 5 g (czyli dwudziestokrotność dawki terapeutycznej) wywoływało objawy takie jak: ból głowy, nudności, ból w nadbrzuszu oraz zawroty głowy. Postępowanie polega na eliminacji leku z przewodu pokarmowego (płukanie żołądka, podanie węgla aktywnego) oraz wdrożeniu standardowego leczenia objawowego.

Procesy w organizmie (przyswajanie, rozprzestrzenianie, metabolizm)

• Wchłanianie: po podaniu doustnym terbinafina wchłania się dobrze (w ponad 70%). Ze względu na efekt pierwszego przejścia przez wątrobę, rzeczywista całkowita biodostępność wynosi około 50%.
• Dystrybucja: lek silnie wiąże się z białkami osocza (w ponad 99%). Wykazuje wybitną lipofilność i keratynofilność. Szybko przenika przez skórę właściwą i gromadzi się w warstwie rogowej naskórka oraz w łoju. W płytkach paznokciowych pojawia się w ciągu pierwszych kilku tygodni terapii.
• Metabolizm: terbinafina jest szybko i intensywnie metabolizowana w wątrobie przy udziale co najmniej pięciu izoenzymów cytochromu P450 (głównie CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19 i CYP2D6). W procesie tym powstają nieaktywne farmakologicznie metabolity.
• Wydalanie: przekształcone, nieaktywne metabolity są wydalane głównie z moczem przez nerki (około 70–80%). Okres półtrwania eliminacji (t₁/₂) w fazie początkowej wynosi około 17 godzin, natomiast końcowy okres półtrwania (związany z powolnym uwalnianiem leku z głębokich magazynów tkankowych, takich jak skóra i paznokcie) wynosi aż od 200 do 400 godzin (około 11–16 dni).